Wywiad

DNA – co można z niego wyczytać?

16 września 2020Prof. dr hab. n. med. Ewa Ziętkiewicz

DNA zdj gl

Powszechnie wiadomo, że DNA jest nośnikiem informacji potrzebnej do tworzenia białek, które są podstawą funkcjonowania organizmu. Jest materiałem przekazywanym potomnym komórkom (podczas rozwoju osobniczego) oraz potomnym organizmom (pomiędzy generacjami). Jest także zapisem genetycznej przeszłości gatunków.

O jego roli kiedyś, dziś i w przyszłości rozmawiamy z Panią prof. dr hab. n. med. Ewą Ziętkiewicz z Instytutu Genetyki Człowieka PAN.

W skrócie

Na podstawie badania różnorodności w genomach współczesnych ludzi powstał model wyjaśniający pochodzenie współczesnego człowieka.

W DNA dzisiejszych ludzi można odnaleźć fragmenty sekwencji typowe dla Neandertalczyka (łącznie 1-3% genomu).

Czynniki genetyczne wirusa i układu immunologicznego gospodarza (człowieka) są czynnikami wpływającymi na to, jak ludzie przechodzą COVID-19 - jedni lekko lub nawet bezobjawowo, a inni ciężko.

Genom, gen i kod genetyczny

Pokaż mi swoje geny, a powiem ci, kim jesteś?

Takie stwierdzenie ma w sobie dużo prawdy, ale jest oczywiście uproszczeniem, bon-motem stosowanym w celach popularyzacji nauki. Badając geny możemy dowiedzieć się wielu rzeczy o naszych predyspozycjach biologicznych czy pochodzeniu, ale ta wiedza jest wielopoziomowa i musi być w sposób odpowiedzialny i świadomy interpretowana.

Zacznijmy zatem od podstaw – czym jest genom, gen i kod genetyczny?

Genom to całość DNA zawartego w jądrze każdej komórki. W komórkach rozrodczych, czyli gametach występuje pojedyncza kopia genomu. Organizm jak wiadomo powstaje z połączenia dwóch gamet, żeńskiej i męskiej; dlatego też, w komórkach somatycznych posiadamy genom diploidalny, czyli, w uproszczeniu, dwie kopie genomu. Wielkość genomu to 3 miliardy par zasad (3 x 109 pz).

Informacja zawarta w genomie ulega ekspresji poprzez jej przepisanie na RNA, a następnie – w wielu przypadkach – na białka, stanowiące podstawowe elementy strukturalne i czynnościowe komórek. Segmenty genomu zawierające informacje potrzebne do syntezy RNA lub RNA i białka to geny. Kod genetyczny (trójliterowy zapis aminokwasów) to sposób, w jaki sekwencja DNA zakodowana w genach jest, przy udziale „maszynerii” komórki, przekładana na białko.

W genomie ludzkim wyróżniono niewiele ponad 21 tysięcy genów kodujących białka. Sekwencje genowe kodujące białka stanowią zaledwie 1.5% długości całego genomu. Nie oznacza to, że pozostała część genomu nie pełni żadnej funkcji.  Wiele genów (około 20 tys.) nie koduje białek, a jedynie różne typy RNA; ponadto, duża część niekodującej sekwencji genomu bierze udział w regulacji ekspresji.

Jesteśmy różni, ale jednak podobni? Jak wygląda różnorodność genomu w obrębie naszego gatunku?

Różnorodność sekwencji genomu w obrębie naszego gatunku jest niewielka – ocenia się, że genomy dwóch niespokrewnionych osób różnią się średnio w mniej niż 0.1%. Oczywiście różnice te są mniejsze pomiędzy osobami z tej samej populacji, a większe pomiędzy przedstawicielami różnych grup etnicznych. W sumie jednak różnice międzypopulacyjne odpowiadają za jedynie 15% zmienności gatunkowej współczesnego człowieka – pozostała zmienność wynika z różnic pomiędzy osobami.

Największa różnorodność cechuje populacje afrykańskie; oznacza to w uproszczeniu, że te populacje są ewolucyjnie najstarsze i jest potwierdzeniem afrykańskiego pochodzenia naszego gatunku.

Na podstawie badania różnorodności w genomach współczesnych ludzi powstał model wyjaśniający pochodzenie współczesnego człowieka. Jest to tzw. model niedawnego afrykańskiego początku. Według niego, człowiek współczesny powstał w Afryce, około 100-200 tys. lat temu. Po kolejnych 50-100 tysiącach lat, pewna część ludzi opuściła Afrykę i stopniowo zasiedliła inne kontynenty.

Obecnie przyjęta odmiana tego modelu zakłada dodatkowo, że człowiek współczesny krzyżował się z innymi archaicznymi formami człowieka, już wcześniej zamieszkującymi Europę czy Azję. Ten scenariusz opiera się nie tylko na analizie różnorodności genetycznej w populacjach ludzkich, ale także na wiedzy o genomie archaicznych form człowieka, wiedzy, która stała się dostępna dopiero niedawno, dzięki rozwojowi nowoczesnych metod, które pozwoliły na badanie sekwencji genomów w szczątkach kopalnych.

Na ile zatem zmienił się i zmienia gentoyp człowieka na przestrzeni lat?

Genotyp człowieka ulega ewolucji, gdyż w sekwencji DNA stale powstają zmiany. Na szczęście dla nas, większość tych zmian ma charakter neutralny (niepatogenny). Szybkość powstawania pojedynczych zmian w genomie przekazywanych potomstwu, wyliczona na podstawie porównawczej analizy sekwencji genomów ludzi i małp, wynosi 3×10-8 pz na pokolenie. Biorąc pod uwagę wielkość ludzkiego genomu, oznacza to, że możemy spodziewać się około 100 nowych zmian w genomie na pokolenie. Proszę jednak pamiętać, że takie wyliczenia są czysto teoretyczne, dotyczą tylko jednego genomu rodzicielskiego, a ponadto nie uwzględniają ani innych mechanizmów zmienności, ani zjawiska rekombinacji – wymiany fragmentów genomów rodzicielskich w zygocie powstałej z połączenia gamet, ani też udziału procesów demograficznych w kształtowaniu rozkładu różnorodności w populacjach.

Neandertalczyk czy raczej Homo sapiens neanderthalensis?

Ostatni wspólny przodek wszystkich żyjących obecnie ludzi w linii męskiej, zwany jakże mało romantycznie Y-chromosomalnym Adamem, i ostatni przodek w linii żeńskiej, mitochondrialna Ewa, prawdopodobnie nigdy się nie spotkali, mimo że oboje mieszkali w Afryce – czy to prawda? Możemy stwierdzić, że od tego się zaczęło?

Funkcjonujące w popularnonaukowym żargonie pojęcia Y-chromosomalnego Adama czy mitochondrialnej Ewy są nie tylko mało romantyczne, ale co ważniejsze, wprowadzają laika w błąd. Błąd ten, niestety stale pokutujący, jest odzwierciedleniem dokonywanej w celach popularyzatorskich „fabularyzacji” czy „personifikacji” historii genów. Tymczasem, naukowcy mówiąc o ostatnich wspólnych przodkach mitochondrialnych czy Y-grekowych, mają de facto na myśli sekwencje DNA, a nie ludzi. A mówiąc o historii genu, mówimy o historii ewolucji określonego fragmentu DNA. Sekwencja DNA bowiem zmienia się z czasem, ewoluuje, a dzieje się to na skutek mutacji przekazywanych z pokolenia na pokolenie. Tak więc, ostatni wspólny przodek mitochondrialnego DNA człowieka to sekwencja, do jakiej cofając się wiele pokoleń wstecz można sprowadzić wszystkie obecnie występujące ludzkie genomy mitochondrialne. Tego typu analiza określana jest jako analiza koalescencji.

Neandertalczyk czy raczej Homo sapiens neanderthalensis? Na ile Homo sapiens krzyżował się z Homo neanderthalensis?

Jeżeli chodzi o przynależność systematyczną Neandertalczyka, należał on do gatunku Homo sapiens, a zatem z całą pewnością można go określać pełną nazwą jako Homo sapiens neanderthalensis. Nawiasem mówiąc, jedna nazwa nie wyklucza drugiej; podobnie człowiek współczesny to Homo sapiens sapiens i obie nazwy są prawidłowe. Czy się krzyżowali? Na pewno tak, choć jedynie w ograniczonym stopniu. W DNA dzisiejszych ludzi można odnaleźć fragmenty sekwencji typowe dla Neandertalczyka (łącznie 1-3% genomu).

Krzyżowanie człowieka współczesnego z archaicznymi formami człowieka możliwe było tam, gdzie czas i miejsca ich występowania nakładały się. W Europie człowiek współczesny napotkał Neandertalczyka (ostatnie szczątki Neandertalczyka w Europie datowane są na 30-40 tys. lat temu), w Azji i Oceanii tzw. Denisowianina, którego można nazwać kuzynem Neandertalczyka. Pewne sekwencje charakterystyczne dla tych archaicznych form można zaobserwować w genomach współczesnych Europejczyków czy Azjatów; z kolei, współczesne populacje afrykańskie nie mają w swoich genomach takiego śladu krzyżowania się z neandertalczykami.

Szympans i człowiek

Międzynarodowy zespół naukowców dokonał sekwencjonowania genomu szympansa, naszego najbliższego żyjącego kuzyna oraz porównał go z genomem człowieka. Porównanie wskazuje, że sekwencja DNA obu gatunków jest w prawie 99 procentach identyczna. Czym jest zatem ten 1%?

1,2% różnic pomiędzy sekwencją człowieka i szympansa, to suma pozycji, w których sekwencje porównywane pomiędzy genomami obu gatunków nie są identyczne. Ale, uprzedzając pytanie, to nie jest tak, że akurat ten 1% stanowi o naszym „człowieczeństwie”. Różnice nie są skupione w określonym miejscu, a ich „waga” zależy od tego, jakiej części genomu dotyczą (np. kodującej, regulatorowej, czy niefunkcjonalnej). Ponadto porównując genom człowieka i szympansa trzeba wziąć pod uwagę obecność tzw. translokacji, czy zmienności liczby kopii, kiedy to sekwencja objętych nimi genów może pozostać niezmieniona, ale inna jest ich lokalizacja w genomie, co może powodować zmiany regulacji ekspresji.

Czyli tak naprawdę nadal nie wiemy co odpowiada za nasze „człowieczeństwo”?

Pełnego obrazu na pewno nie posiadamy, chociaż powoli zaczynamy rozumieć pewne jego aspekty. Związek z „człowieczeństwem” mogą mieć geny związane z rozwojem mózgu, wytworzeniem mowy, postawą dwunożną, czy budową szkieletu; wiemy też, że u człowieka jest mniej aktywnych genów związanych z funkcjami sensorycznymi (np. zdolność do rozróżniania zapachów). Wiemy też, że człowiek posiada inny niż szympans repertuar tzw. regulatorowych RNA, których rola w realizacji informacji zawartej w genomie dopiero w ostatnich latach zaczęła być poznawana. Niedawno stwierdzono przyspieszone tempo ewolucji pewnych regionów genomu człowieka (tzw. geny HAR) kodujących nie białka, a jedynie RNA, ulegających ekspresji podczas rozwoju mózgu.

Testy DNA wykrywają pochodzenie?

Jest Pani naukowcem z wieloletnim doświadczeniem. Jak – porównując początki Pani praktyk z obecnie dostępną technologią, cyfryzacją, komputeryzacją – ocenia Pani te zmiany? Na ile rozwój technologii przyczynił się do efektywniejszego badania DNA?

Zmiany, jakie zaszły w technologii badań genetycznych w ostatnim ćwierćwieczu, trudno ująć w jednym zdaniu, ale generalizując – były bezcenne. Jeszcze pod koniec lat 90-tych nie była znana pełna sekwencja genomu, a badanie określonych fragmentów DNA było kosztowne i powolne. Odczytanie sekwencji genomu ludzkiego (2003) i genomów wielu innych organizmów, a także rozwój i dostępność nowych technologii analizy genomu, w szczególności tzw. sekwencjonowania nowej generacji, zrewolucjonizowały badania genetyczne w stopniu niewyobrażalnym. Możliwe i cenowo dostępne stały się badania pełnych sekwencji genomowych setek, a nawet tysięcy osób. Standardem są analizy bardzo niewielkich, śladowych wręcz ilości materiału genetycznego. Możliwe jest badanie całych genomów organizmów kopalnych. Powstała tzw. metagenomika, badająca genetyczny skład całych środowisk biologicznych (np. organizmy morskie). Równolegle rozwinęła się technologia pozwalająca na analizę transkryptomu (sekwencji RNA) będącą podstawą badania ekspresji genów oraz modyfikacji epigenetycznych (np. badanie metylacji DNA i jej związku z poziomem ekspresji). W związku z ogromną ilością wyników generowanych w takich badaniach, cyfryzacja i komputeryzacja, były i są nieodłącznym elementem postępu.

Słyszała Pani o firmie 23andMe? Była żona współzałożyciela Google’a i siostra szefowej YouTube’a, Anne Wojcicki chce, aby każda osoba za pomocą testu genetycznego była w stanie sprawdzić, na jakie choroby może zapaść, jakie obciążenia może przekazać swoim dzieciom, a także skąd pochodzili jej przodkowie. Czy taki koncept jak wspomniana firma ma szansę stać się kopalnią wiedzy?

Testy genetyczne mają bardzo różny zakres, a tym samym mogą odpowiadać na różne pytania. Przy tym, odpowiedzi na niektóre pytania nie są ani proste, ani jednoznaczne, dlatego stwierdzenie, że „każda osoba będzie w stanie sprawdzić to czy tamto” jest uproszczeniem. Te uproszczenia rzutują na moją opinię o wielu firmach proponujących takie usługi.

Firma 23andme oferuje przede wszystkim testy dotyczące pochodzenia. Są one z pewnością wykonane prawidłowo w sensie technicznym i na ich podstawie można określić procentowy wkład różnych populacji w profil genetyczny badanej osoby. Jednak ostateczna wartość takiej analizy zależy od odpowiedniej interpretacji uzyskanych wyników. Nie miałam okazji zapoznać się osobiście z procesem analizy, więc nie mogę tego w pełni obiektywnie ocenić.

Czego zatem możemy dowiedzieć się z testu genetycznego – czy możemy przewidzieć predyspozycje do zapadania na konkretne choroby?

Testy w kierunku uwarunkowań medycznych, oferowane przez tę czy inne firmy, są przydatne wtedy, gdy dotyczą chorób o prostym, mendlowskim charakterze dziedziczenia (wywołanych mutacjami w jednym genie). Specjalistyczne testy, skierowane na konkretny gen, są podstawą opartej o genetykę diagnostyki (np. w mukowiscydozie, pozwalają potwierdzić diagnozę kliniczna lub nosicielstwo czy jego brak). Ale nawet w takim przypadku, wykonanie testu powinno być sprzężone z tzw. poradą genetyczną. Jeżeli badane są tzw. choroby wielogenowe (np. skłonność do otyłości czy chorób serca), to testy genetyczne nie dają prostej odpowiedzi, a przełożenie wyniku testu genetycznego na ocenę uwarunkowań zdrowotnych jest niejednoznaczne.

Podkreślę na koniec, że nawet w przypadku chorób mendlowskich czy identyfikacji pochodzenia, oferowanie wyników niepopartych odpowiednią interpretacją oraz niezachowanie dyskrecji może prowadzić do nieporozumień i powstania spornych kwestii etyczno-prawnych.

Kod DNA – czy można go „złamać”?

Czy istnieje możliwość, że ktoś „złamie kod”? A może istnieją już programiści DNA?

Kod genetyczny (trójliterowy zapis aminokwasów) jest znany od dawna, ale pewnie tu pojęcie to zostało użyte w sensie odczytania i zrozumienia całej informacji genetycznej zawartej w DNA. W tym kontekście podstawowa część tej informacji – sekwencja DNA, jej organizacja (geny i sekwencje niekodujące) i przełożenie na sekwencje białka (w obrębie genów kodujących białka) – została już poznana. I tak, obecnie genetycy potrafią już programować i syntetyzować fragmenty DNA kodujące różne białka, potrafią edytować (zmieniać) fragmenty istniejących genomów, wiedzą tez coraz więcej na temat mechanizmów ewolucji informacji genetycznej.

Pełne poznanie funkcjonalnego kodu życia obejmować musi nie tylko sekwencję DNA, ale także procesy regulacji ekspresji. Ta regulacja odbywa się na różnych poziomach i przy udziale różnych mechanizmów. Takie zagadnienia, jak rola organizacji chromatyny, metylacji DNA, czy niekodującego RNA w regulacji ekspresji, zależność ekspresji od etapu rozwoju organizmu, tkankowa specyficzność ekspresji – to bardzo szerokie pola wiedzy. Obecnie wiemy o tym dużo więcej niż 10-20 lat temu, ale stale jeszcze nie wiemy wszystkiego. Powiedziałabym wręcz, że dopiero teraz zaczynamy rozumieć, jak wielu aspektów jeszcze nie rozszyfrowaliśmy. Dlatego pracy dla genetyków i biologów molekularnych jak na razie nie braknie, a wizja programisty-szarlatana, który będzie od postaw tworzył organizmy funkcjonujące według jego własnej recepty pozostaje w sferze science-fiction.

Jak na tym tle przedstawiają się osiągnięcia nauki na polu klonowania?

Klonowanie może dotyczyć genów, komórek lub organizmów. Klonowanie genów jest rutynowym zabiegiem w genetycznych laboratoriach. Klonowanie komórek określonego typu jest też powszechnie stosowanym zabiegiem.

Klonowanie organizmów (tzw. klonowanie reprodukcyjne) jest technicznie możliwe – najbardziej znany jest przykład owieczki Dolly; klonowano myszy, świnie, konie i inne zwierzęta. Takie przedsięwzięcia jednak rzadko kończą się sukcesem, ponadto u klonowanych zwierząt częste są różne dysfunkcje organizmu. A klonowanie reprodukcyjne człowieka jest nierealistyczne. Po pierwsze, stwarzałoby ogromne problemy natury etycznej. Ponadto, człowiek to nie tylko genom, ale także dziedzictwo kulturowe. Błędem jest wyobrażanie sobie, że sklonowany człowiek byłby przedłużeniem swojego pierwowzoru – klon nie będzie posiadał nabytych cech epigenetycznych (niezakodowanych w DNA i związanych m.in. z ekspozycją środowiskową), nie mówiąc o osobowości wynikającej z nabytych doświadczeń, wiedzy czy przeżyć. Nauka skupia więc na klonowaniu terapeutycznym, dotyczącym komórek macierzystych, które mogą być wykorzystane medycynie transplantacyjnej czy w innych formach terapii.

Często słyszy się o testach na zwierzętach, w różnych kontekstach. Czy wykonuje się na nich eksperymenty w celu badania DNA?

Znamy genomy wielu zwierząt, więc wiele badań genetycznych można prowadzić na takich modelach. Większość genów jest podobna, mimo występowania ewolucyjnych różnic, dlatego takie badania dają dużo informacji przekładających się na człowieka. Niektóre badania ograniczają się do pobrania komórek od zwierzęcia, bądź analizy materiału genetycznego zwierzęcia, u którego występuje podobna jak u człowieka choroba genetyczna. Nieraz konieczna jest ingerencja w materiał genetyczny organizmu modelowego, zwykle tzw. wyciszenie genu, które poprzez wyłączenie funkcji pozwala określić rolę genu w organizmie. Chciałabym jednak zaznaczyć, że badania takie wymagają uzyskania zgody specjalnych komisji, które określają, czy są one uzasadnione i prowadzone w zgodzie z zasadami etyki.

covid

COVID-19 – genom wirusa

Panuje obecnie COVID-19, czy czynniki genetyczne mogą mieć znaczenie dla przebiegu takiej choroby?

Oczywiście tak. Trzeba tu rozróżnić czynniki genetyczne wirusa i gospodarza (człowieka). Wirus atakuje organizm człowieka rozpoznając pewne struktury (receptory) na powierzchni komórek ludzkich. Z kolei organizm człowieka, a ściślej jego układ immunologiczny, broni się przed wirusem. Skuteczność tej obrony zależy m.in. od genetycznej informacji zawartej w genomie człowieka. To jest zapewne jednym z powodów, że jedni przechodzą COVID-19 lekko lub nawet bezobjawowo, a inni ciężko.

Ponadto genom wirusa ulega zmianom – ważne jest poznanie wpływu tych zmian na wirulencję patogenu i na przebieg wywoływanej przez niego choroby. Znajomość sekwencji RNA wirusa (materiałem genetycznym SARS-CoV-2 jest RNA) jest też podstawą skutecznej diagnostyki opartej o analizę genetyczną, a także niezbędnym elementem procesu tworzenia szczepionek.

Czy da się zmienić genom wirusa lub ukierunkować jego mutacje, tak, by były nieszkodliwe dla ludzi?

Niestety, nie mamy na to wpływu. Na razie możemy tylko śledzić ewolucję wirusa i próbować znaleźć powiązania pomiędzy wirulencją patogenu a rodzajem szczepu. W Instytucie Genetyki Człowieka PAN prowadzimy intensywne prace mające na celu scharakteryzowanie  sekwencji wirusa SARS-CoV-2 u polskich pacjentów. Warto też przypomnieć, że jedna ze strategii szczepień oparta jest na podawaniu ludziom fragmentu materiału genetycznego wirusa (zamiast, jak to jest w przypadku wielu szczepionek, inaktywowanego wirusa). Badania nad takim typem szczepionek na SARS-CoV-2, prowadzone przez kilka laboratoriów na świecie, są już dość daleko zaawansowane.   

Dziękuję za rozmowę.



Jak przydatny był ten post?

Kliknij gwiazdkę, aby go ocenić!

Średnia ocena 5 / 5. Liczba głosów: 2

Dotychczas brak głosów! Oceń ten post jako pierwszy.


Prof. dr hab. n. med. Ewa Ziętkiewicz

Prof. dr hab. n. med. Ewa Ziętkiewicz pracuje w Zakładzie Genetyki Molekularnej i Klinicznej IGC PAN. Zajmuje się genetyką medyczną i epidemiologiczną, genetycznym podłożem ciliopatii oraz różnorodnością ludzkich populacji w kontekście ewolucji gatunku.

Powiązane Artykuły

Elektroniczna krtań mumii. Jak przyszłość pomaga odkrywać przeszłość?

Lenovo

Cyfrowe wspomaganie wzroku – nadzieja w zasięgu ręki czy pieśń przyszłości?

Lenovo

Prawo w internecie – rozmowa z radcą prawnym

Lenovo

Komentarze do artykułu


widget instagram lenovo
widget twitter lenovo
widget facebook lenovo
widget youtube lenovo
Read previous post:
Chmura News
Lenovo Data Center Group wprowadza do oferty chmurowe rozwiązania zwiększające elastyczność biznesową w nowej rzeczywistości inteligentnych technologii

Lenovo Data Center Group (DCG) zapowiedziało wprowadzenie nowych i zmodernizowanych rozwiązań infrastruktury hiperkonwergentnej (HCI) oraz usług chmurowych Lenovo Cloud Services,...

Close